Το κάστρο της Νερατζιάς, κτισμένο από τους Ιωαννίτες Ιππότες σε νησάκι στη νότια πλευρά του λιμανιού της Κω, επικοινωνούσε με μια κινητή γέφυρα με την περιτειχισμένη πόλη της, τη «Χώρα» (Citta Muratta), που κατελάμβανε το σημερινό αρχαιολογικό χώρο της αρχαίας Αγοράς και του Λιμένος. Όπως είναι γνωστό, οι Ιππότες του Τάγματος του Αγ. Ιωάννου της Ιερουσαλήμ, αφού εκδιώχθηκαν από τους Αγίους Τόπους κατέληξαν στην Ρόδο και οργάνωσαν στην περιοχή ένα αμυντικό σύστημα με σκοπό την απρόσκοπτη μετακίνηση των προσκυνητών και των περιηγητών προς τους Αγίους Τόπους. Ο κίνδυνος των Οθωμανικών εισβολών και των πειρατικών επιδρομών καθιστούν το κάστρο της Νερατζιάς σε ένα από τα πιο σημαντικά προπύργια του δυτικού πολιτισμού. Μαζί με το κάστρο του Πετρουμιού στα απέναντι μικρασιατικά παράλια έλεγχε το στενό θαλάσσιο πέρασμα μεταξύ Κω και Bodrum. Πρώτη γραπτή μαρτυρία για την ύπαρξη του κάστρου γίνεται το 1431, με την αναφορά για την αποστολή φρουράς υπό τον Nicolo de Martoni, αλλά η παλαιότερη αρχιτεκτονική μορφή του δεν χρονολογείται πριν τα μέσα του 15ου αι., ενώ μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν αρχιτεκτονικά ή ανασκαφικά στοιχεία για παλαιότερες φάσεις κατά την βυζαντινή περίοδο.